英國(guó)《金融時(shí)報(bào)》上周發(fā)文稱(chēng)，受益于中國(guó)政府的監(jiān)管支持和投資界日益增長(zhǎng)的興趣，中國(guó)生物醫(yī)藥迎來(lái)了蓬勃發(fā)展的好時(shí)代，也吸引了眾多全球制藥行業(yè)高管，尤其是跨國(guó)制藥公司的人才（見(jiàn)：外媒：MNC 高管跳槽中國(guó)創(chuàng)新藥企業(yè)的兩點(diǎn)原因）。
在全球范圍內(nèi)，許多國(guó)家都對(duì)生物類(lèi)似藥寄予厚望。雖然歐美已經(jīng)批準(zhǔn)了多款生物類(lèi)似藥，但中國(guó)因龐大的患者群體及生物制藥高端人才的回流，使得這一領(lǐng)域仍具有很大的上升空間?！吨扑幗?jīng)理人》（PharmExec）指出：中國(guó)生物類(lèi)似藥的發(fā)展呈上升趨勢(shì)。
目前，全球生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)主要集中在一系列專(zhuān)利已經(jīng)或即將到期的生物制劑，主要包括阿達(dá)木單抗、英夫利昔單抗、依那西普、利妥昔單抗、貝伐珠單抗、曲妥珠單抗等。
據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，F(xiàn)DA 已批準(zhǔn)了 10 款生物類(lèi)似藥，7 款為單克隆抗體；EMA 已經(jīng)批準(zhǔn)了 40 款生物類(lèi)似藥，14 款單克隆抗體。遺憾的是，尚未有真正意義上的生物類(lèi)似藥在中國(guó)獲得批準(zhǔn)。
FDA 批準(zhǔn)的生物類(lèi)似物
為改變這種狀況，國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理局（CFDA）出臺(tái)了一系列鼓勵(lì)政策，以促進(jìn)中國(guó)生物類(lèi)似藥的研究和開(kāi)發(fā)。譬如在 2015 年 2 月發(fā)布的《生物類(lèi)似藥研發(fā)與評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則（試行）》，明確了生物類(lèi)似藥的申請(qǐng)程序，注冊(cè)要求和類(lèi)別。
經(jīng)過(guò)幾年的發(fā)展，中國(guó)已經(jīng)有部分企業(yè)彎道超車(chē)走到了前面，還有一些企業(yè)正在改變適應(yīng)新的變化。本文主要匯總了針對(duì)阿達(dá)木單抗等6款重磅原研藥物的生物類(lèi)似藥，國(guó)際獲批情況以及在國(guó)內(nèi)跑得比較快的玩家。
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利妥昔單抗
利妥昔單抗由羅氏開(kāi)發(fā)，在 1997 年和 1998 年先后被 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)。其主要適應(yīng)癥為非霍奇金淋巴瘤、慢性淋巴細(xì)胞白血病和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎。2016 年，利妥昔單抗（美羅華）的全球收入達(dá)到 72 億美元，中國(guó)市場(chǎng)約為 1.6 億美元。
利妥昔單抗是一種人鼠嵌合單克隆抗體，人源化程度 60%-70%，靶點(diǎn)是B淋巴細(xì)胞表面一種跨膜磷蛋白 CD20，核心技術(shù)是用人恒定區(qū)取代小鼠的恒定區(qū)，保留鼠單抗的可變區(qū)序列。
目前，利妥昔單抗是非霍奇金淋巴瘤最有效的藥物之一，其與化療聯(lián)合使用已經(jīng)被批準(zhǔn)為一線治療，且已被證明可顯著提高患者的生存率。臨床試驗(yàn)結(jié)果表明：聯(lián)合應(yīng)用利妥昔單抗和 CHOP 化療可將侵襲性NHL患者的總體緩解率提高至 83％，完全緩解率提高至 76％。
到目前為止，歐盟已批準(zhǔn)了兩種利妥昔單抗生物類(lèi)似藥，其中包括 Celltrion 公司 Truxima（銷(xiāo)售過(guò)程中針對(duì)不同適應(yīng)癥，也被區(qū)分稱(chēng)為 Blitzima，Rituzena 和 Ritemvia）以及諾華旗下 Sandoz 公司 Rixathon/Riximyo。
2008 年 4 月 21 日，美羅華正式進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。與此同時(shí)，一批中國(guó)生物制藥公司快馬加鞭開(kāi)啟了“仿制”之路。
跑得最快的是復(fù)宏漢霖。2018 年 1 月 29 日，復(fù)宏漢霖利妥昔單抗注射劑治療非霍奇金淋巴瘤和類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的上市申請(qǐng)被列入優(yōu)先審評(píng)。這是中國(guó)首個(gè)申請(qǐng)上市的生物類(lèi)似藥，預(yù)計(jì)也將成為第一個(gè)進(jìn)入市場(chǎng)的國(guó)產(chǎn)生物類(lèi)似藥。
信達(dá)生物和神州細(xì)胞工程的兩款產(chǎn)品也都已進(jìn)入 III 期臨床試驗(yàn)階段。其中，信達(dá)生物的 IBI301 是與美國(guó)制藥巨頭禮來(lái)共同開(kāi)發(fā)，在 2014 年獲得了國(guó)家重大專(zhuān)項(xiàng)支持。臨床前數(shù)據(jù)表明，IBI301所有主要特征（包括主從結(jié)構(gòu)、異質(zhì)性、生物活性和過(guò)程相關(guān)雜質(zhì)等）都與美羅華高度相似。臨床前藥理學(xué)研究顯示：藥代動(dòng)力學(xué)和毒性特征也與原研極其相似。
2
阿達(dá)木單抗
阿達(dá)木單抗是艾伯維的明星產(chǎn)品，從 2012 年到 2017 年連續(xù)蟬聯(lián)全球最暢銷(xiāo)藥物。2017 年全球銷(xiāo)售收入總計(jì)達(dá) 184 億美元。不過(guò)，修美樂(lè)在中國(guó)市場(chǎng)的表現(xiàn)比較慘淡，2016 年在中國(guó)的總收入僅為 3100 萬(wàn)美元，不到全球市場(chǎng)的 0.01％。
阿達(dá)木單抗于 2002 年 12 月 31 日獲 FDA 批準(zhǔn)，并于 2003 年 9 月 8 日由EMA批準(zhǔn)。獲批適應(yīng)癥包括強(qiáng)直性脊柱炎、克羅恩病 、銀屑病 、幼年特發(fā)性關(guān)節(jié)炎、銀屑病關(guān)節(jié)炎、潰瘍性結(jié)腸炎 、皮膚化膿性汗腺炎、葡萄膜炎 。
美國(guó)已經(jīng)批準(zhǔn)了兩種阿達(dá)木單抗生物仿制藥：安進(jìn)的 Amjevita 和勃林格殷格翰的 Cyltezo。歐盟批準(zhǔn)了 4 個(gè)，分別是 Amgevita 和 Cyltezo 以及安進(jìn)的 Solymbic 和三星生物的 Imraldi。
2012 年 2 月 26 日，阿達(dá)木單抗進(jìn)軍中國(guó)市場(chǎng)。目前，中國(guó)有近20家制藥公司準(zhǔn)備仿制。其中，百奧泰、信達(dá)生物和復(fù)宏漢霖是走在前列的幾家。
分析師預(yù)計(jì)，盡管原研修美樂(lè)目前在中國(guó)沒(méi)有表現(xiàn)出全球類(lèi)似的強(qiáng)勢(shì)銷(xiāo)售額，但隨著價(jià)格更加親民的生物類(lèi)似藥出現(xiàn)，堅(jiān)信未來(lái)中國(guó)會(huì)看到阿達(dá)木單抗用量激增的現(xiàn)象。
3
英夫利昔單抗
2017 年，英夫利昔單抗的全球收入總額達(dá) 71.5 億美元。然而其在中國(guó)的銷(xiāo)售尚不明朗，可查到的數(shù)據(jù)是 2015 年，中國(guó)銷(xiāo)售僅 5000 萬(wàn)美元，不及當(dāng)年全球總市場(chǎng)份額的 0.6％。
英夫利昔單抗（類(lèi)克）是另一種流行的抗 TNFα 單克隆抗體，由強(qiáng)生子公司楊森開(kāi)發(fā)，分別于1998 年和 1999 年 8 月獲 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)。目前主要獲批用于治療炎癥相關(guān)疾病，包括克羅恩病，潰瘍性結(jié)腸炎，類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，強(qiáng)直性脊柱炎，牛皮癬性關(guān)節(jié)炎和斑塊型牛皮癬。
到目前為止，美國(guó)只有 2 種英夫利昔單抗生物仿制藥獲得批準(zhǔn)。它們是來(lái)自輝瑞/Celltrion 的 Inflectra（infliximab-dyyb），以及來(lái)自輝瑞的 Ixifi (infliximab-qbtx) 。EMA 則批準(zhǔn)了 3 款產(chǎn)品，輝瑞的 Inflectra，Celltrion 的 Remsima 和三星生物的 Flixabi。
2007 年 5 月 17 日，類(lèi)克正式在中國(guó)上市批準(zhǔn)用于治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、強(qiáng)直性脊柱炎以及克羅恩病。自此，國(guó)內(nèi)該產(chǎn)品的生物類(lèi)似藥開(kāi)發(fā)進(jìn)入你追我趕時(shí)代。百邁博和海正是走在最前面的兩家企業(yè)。
4
依那西普
依那西普（Etanercept）是重組人 TNF-α 受體和人 IgG-Fc 的融合蛋白，是世界上首個(gè)應(yīng)用于類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和強(qiáng)直性脊柱炎的TNF抑制劑。原研首先是由安進(jìn)開(kāi)發(fā)，分別于 1998 年 11 月和 2000 年 2 月相繼獲得 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)。
依那西普可競(jìng)爭(zhēng)性阻斷 TNF-α 與其細(xì)胞表面受體之間的結(jié)合，從而限制體內(nèi)過(guò)量的 TNF-α 并抑制誘導(dǎo)的異常免疫反應(yīng)和炎癥過(guò)程。它主要用于治療類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，幼年型類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎，銀屑病性關(guān)節(jié)炎，斑塊型銀屑病和強(qiáng)迫性脊柱炎。
目前，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)的生物類(lèi)似藥僅有 Sandoz 的 Erelzi；而 EMA 已批準(zhǔn)了 Erelzi 和來(lái)自三星生物的 Benepali。
2010 年 2 月 26 日，依那西普進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)，與其他原研生物藥相比，時(shí)間相對(duì)較晚。
不過(guò)，依那西普的生物類(lèi)似藥則開(kāi)始的比較早，三生國(guó)健的益賽普（注射用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體抗體融合蛋白）在 2005 年就已上市，早于原研投放市場(chǎng)。上海賽金生物和海正藥業(yè)的同類(lèi)產(chǎn)品位列第二和第三，分別于 2011 年和 2015 年獲批上市。
值得注意的是，由于它們的結(jié)構(gòu)差異以及缺乏頭對(duì)頭的臨床試驗(yàn)，這些產(chǎn)品在國(guó)際上并不被視為生物類(lèi)似藥。
5
曲妥珠單抗
2017 年曲妥珠單抗（赫賽?。┛備N(xiāo)售額達(dá) 74.41 億美元，在全球15大暢銷(xiāo)藥物中排名第五。與此同時(shí)，它是中國(guó)銷(xiāo)量第二的抗腫瘤藥物，2016 年?duì)I收 1.59 億美元，約占全球市場(chǎng)的 2.8％。
曲妥珠單抗（赫賽?。┑脑凶畛跤杀涣_氏收購(gòu)的基因泰克開(kāi)發(fā)，于 1998 年 9 月和 2000 年 8 月相繼被 FDA 和 EMA 批準(zhǔn)。
曲妥珠單抗是一種抗 HER2 單克隆抗體。通過(guò)與 HER2 結(jié)合，可以阻斷人表皮生長(zhǎng)因子與 HER2 的結(jié)合，導(dǎo)致癌細(xì)胞生長(zhǎng)減少。目前，其主要獲批適應(yīng)癥包括乳腺癌，轉(zhuǎn)移性胃癌，轉(zhuǎn)移性食管癌和過(guò)度表達(dá) HER2 的胃癌交界性癌。
截至目前，全球只有 2 種曲妥珠單抗生物類(lèi)似藥已經(jīng)進(jìn)入市場(chǎng)，分別是 FDA 批準(zhǔn)的 Ogivri（Mylan/Biocon開(kāi)發(fā)）以及 EMA 批準(zhǔn)的 Ontruzant（三星生物）。
2002 年 9 月 5 日，曲妥珠單抗獲得 CFDA 批準(zhǔn)進(jìn)入中國(guó)。復(fù)宏漢霖、嘉和生物及安科生物的生物類(lèi)似藥都進(jìn)入了 III 期臨床研究，正在爭(zhēng)相成為率先獲批上市的產(chǎn)品。
6
貝伐珠單抗
2017 年，貝伐珠單抗（安維汀）在全球總收入為 70.96 億美元。2016 年中國(guó)銷(xiāo)售額達(dá) 7000 萬(wàn)美元，是當(dāng)年國(guó)內(nèi)第四大暢銷(xiāo)腫瘤藥物。
貝伐珠單抗是由羅氏開(kāi)發(fā)的抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）的人源化單克隆抗體，于 2004 年 2 月 26 日和 2005 年 1 月 12 日相繼獲得FDA和EMA的批準(zhǔn)。
到目前為止，市場(chǎng)上只有一種生物類(lèi)似藥，即由安進(jìn)和艾爾建聯(lián)合開(kāi)發(fā)的 Mvasi (bevacizumab-awwb)已經(jīng)在美國(guó)和歐盟上市。
2010 年 2 月 26 日，貝伐珠單抗進(jìn)入中國(guó)市場(chǎng)。目前，齊魯制藥和信達(dá)生物皆正在進(jìn)行 III 期臨床試驗(yàn)，為該品種開(kāi)發(fā)的第一梯隊(duì)；復(fù)宏漢霖處于第二梯隊(duì)，有 1 款產(chǎn)品進(jìn)入I期臨床試驗(yàn)。
中國(guó)生物類(lèi)似藥的未來(lái)？
面對(duì)海外回流人才的增多，中國(guó)生物制劑研發(fā)正在迅速成熟，CFDA 的相關(guān)政策或許進(jìn)一步推動(dòng)中國(guó)國(guó)內(nèi)生物類(lèi)似藥的發(fā)展。但也有人比較悲觀：認(rèn)為生物類(lèi)似藥前面的道路并不全是美好的；尤其是因?yàn)閮r(jià)格成本考慮給生產(chǎn)帶來(lái)的一系列新的挑戰(zhàn)。
的確，與化學(xué)藥相比，生物類(lèi)似藥有一些特殊性，后者周期更長(zhǎng)，成本更高，投資風(fēng)險(xiǎn)也更高。
首先是高技術(shù)要求。由于生物類(lèi)似藥在細(xì)胞中的生產(chǎn)，其有效性和安全性可能因批次而異，開(kāi)發(fā)過(guò)程中對(duì)質(zhì)量和關(guān)鍵技術(shù)的控制至關(guān)重要。包括細(xì)胞培養(yǎng)，產(chǎn)品加工和純化，儲(chǔ)存等許多步驟，都會(huì)影響最終結(jié)果。因此，監(jiān)管機(jī)構(gòu)，尤其是美國(guó)和歐洲，在批準(zhǔn)之前需要大量關(guān)于生物生物類(lèi)似藥的臨床信息和數(shù)據(jù)。這最終轉(zhuǎn)化為其較高的生產(chǎn)成本。
一般來(lái)說(shuō)，成功開(kāi)發(fā)生物類(lèi)似藥需要 8-10 年甚至更長(zhǎng)時(shí)間，投資可高達(dá) 2.5 億美元（中國(guó)一般得 2-4 億人民幣的研發(fā)投入門(mén)檻），和原研藥頭對(duì)頭臨床試驗(yàn)的要求，把進(jìn)入壁壘直接抬高。相比之下，化學(xué)藥品只需要 3-5 年的時(shí)間，其投資成本在 200 萬(wàn)到 300 萬(wàn)美元之間。
還有人認(rèn)為，生物類(lèi)似藥的降價(jià)幅度不會(huì)像化學(xué)仿制藥那么大。一方面，如何促銷(xiāo)和定價(jià)制約著生物類(lèi)似藥的市場(chǎng)；另一方面如何在原研大幅降價(jià)的情況下，與原研競(jìng)爭(zhēng)并爭(zhēng)取被納入國(guó)家醫(yī)療保險(xiǎn)報(bào)銷(xiāo)范疇。
2018 年 4 月 12 日，國(guó)務(wù)院試圖進(jìn)一步推進(jìn)中國(guó)的醫(yī)療體系，特別是在晚期和難治癌癥領(lǐng)域，對(duì)進(jìn)口抗癌藥物發(fā)布零關(guān)稅。然后，“零關(guān)稅”在原研價(jià)格上可謂是“杯水車(chē)薪”。羅氏赫賽汀近期的斷貨供應(yīng)，也似乎在闡釋了原研“減稅不減價(jià)，降價(jià)就斷貨”的應(yīng)對(duì)策略。
總而言之，筆者還是衷心希望國(guó)產(chǎn)的生物類(lèi)似藥盡早上市，為更多患者用得上和用得起。
參考資料：
[1] Biosimilars in China
[2] Will price competition follow in the wake of incoming U.S. biosimilar wave?